Paracetamolis

Skyrius šiuo metu tvarkomas

 

Pagrindiniai sinonimai ir išleidimo formos

 

Paracetamolis (acetaminofenas) Lietuvoje registruotas beveik trisdešimčia skirtingų pavadinimų, tokių kaip APAP, citramonas ir neocitramonas, gripeksas, eferalganas, panadolis, paracetamolis, saridonas, solpadeinas, teraflu ir kt. Dalis preparatų yra sudėtiniai, pvz., ferveksas, koldreksas, panadolis, saridonas, solpadeinas, teraflu, į jų sudėtį įeina ir kitų veikliųjų medžiagų, pvz., askorbo rūgšties, fenilefrino, kodeino, pseudoefedrino, tramadolio ir kt. Iš jų reikėtų išskirti adobilį, kurio sudėtyje yra 500 mg paracetamolio ir 150 mg ibuprofeno.

To paties pavadinimo vaistuose gali būti labai skirtingas paracetamolio kiekis, pvz. koldrekso tabletėse 500 mg, o milteliuose geriamajam tirpalui 600, 750 arba 1 000 mg. Paracetamolio prieinamumas, firminių pavadinimų gausa ir skirtingas paracetamolio kiekis to paties pavadinimo vaistuose yra pagrindiniai rizikos veiksniai, ypatingai, kai pacientai yra gydomi be gydytojo konsultacijos.

Paracetamolis išleidžiamas:

  • tabletėmis ir kapsulėmis (nuo 200 iki 1 000 mg),
  • granulėmis ir milteliais geriamajam tirpalui (nuo 250 iki 1 000 mg),
  • kaip geriamasis tirpalas arba geriamoji suspensija (30 mg/ml po 90, 100 ir 150 ml),
  • žvakutėmis (nuo 80 iki 500 mg),
  • kaip infuzinis tirpalas (10 mg/ml po 10, 50 ir 100 ml).

 

Vartojimas

Vaistas karščiavimui, silpnam ir vidutiniam skausmui gydyti. Saugios kačių gydomosios dozės nėra, o šunims, nors ir nepatariama, bet galima skirti 10 mg/kg kas 12 val. (kai kurie autoriai siūlo iki 15 mg/kg kas 8 val.).

Toksiškumas

Paracetamolis smulkiesiems gyvūnams yra toksiškesnis negu žmonėms, katėms labiau toksiškas negu šunims. Priežastys:

  • ribotas paracetamolio skaidymas į netoksiškus metabolitus kačių organizme (praktiškai nesusidaro paracetamolio gliukuronidas),
  • du toksiški metabolitai – N-acetil-p-benzochinoneiminas ir p-aminofenolis,
  • sulfhidrilinių grupių kiekis, kuris kačių hemoglobino molekulėse yra 2–4 kartus didesnis negu kitų žinduolių hemoglobino molekulėse.

 

Toksinės dozės

Literatūroje nurodomos gana įvairios toksiškos paracetamolio dozės, bet:

  • Kačių toksinė dozė 50–60 mg/kg, tačiau 10 mg/kg dozė aprašyta kaip toksinė ir kaip minimali mirtina dozė:
    • methemoglobinemiją gali sukelti 10 mg/kg, dėl 60 mg/kg poveikio per 4 val. susidaro daugiau kaip 20 proc., o dėl 120 mg/kg poveikio – daugiau kaip 40 proc. methemoglobino,
    • 40 mg/kg gali pažeisti kepenis.
  • Šunų toksinė dozė apie 150 mg/kg (100–200 mg/kg):
    • dėl 200 mg/kg poveikio gali susidaryti beveik 20 proc., o dėl 500 mg/kg poveikio – daugiau kaip 50 proc. methemoglobino,
    • šunims kepenų pažeidimą literatūros duomenimis gali sukelti dozės nuo 100 mg/kg iki 600 mg/kg.
  • Šeškų toksinės dozės nėra žinomos, labiausiai tikėtina, kad jos yra analogiškos kačių toksinėms dozėms.
  • Kitų gyvūnų jautrumas paracetamoliui taip pat priklauso nuo rūšies, pvz., peroralinė mirtina žiurkių dozė yra septynis kartus didesnė už mirtiną pelių dozę (LD50) – atitinkamai 2 400 mg/kg ir 338 mg/kg.
Toksinio poveikio mechanizmas

Paracetamolis skaidomas kepenyse į:

  • netoksiškus pro inkstus šalinamus metabolitus
    • paracetamolio sulfatą bei
    • paracetamolio gliukuronidą ir
  • toksiškus metabolitus
    • N-acetil-p-benzochinoneiminą, kurio nedidelius kiekius organizme neutralizuoja glutationas, bei
    • p-aminofenolį.

 

 

Paracetamolio metabolizmo schema

 

Metabolitas N-acetil-p-benzochinoneiminas yra hepatotoksiškas, tiesiogiai pažeidžia hepatocitus, p-aminofenolis gali sukelti methemoglobinemiją ir proksimalinių inkstų kanaliukų nekrozę.

Toksikodinamika, toksikokinetika
  • Paracetamolis greitai ir gerai pasisavinamas iš virškinamojo kanalo.
  • Maksimali koncentracija plazmoje susidaro po 30–60 min., prolonguoto veikimo tablečių – vėliau.
  • Pasiskirstymo tūris – neturime duomenų (žmonių 0,8–1,0 l/kg).
  • Ryšys su baltymais nedidelis (žmonių toksinių dozių – 8–43 proc.).
  • Metabolizmas – žr. aukščiau.
  • Šalinimo pusperiodis priklauso nuo dozės, kačių yra ilgesnis negu šunų, dozei didėjant – ilgėja, kartais net 2–3 kartus.
  • Šalinimas (panašiai kaip žmonių) iki 85 proc. metabolizuoto šalinama pro inkstus, pas kates – tik paracetamolio sulfato pavidalu.
Apsinuodijimo simptomai

Katėms iš pradžių (po 1–4 val.) atsiranda methemoglobinemija ir dominuoja jos simptomai, sunkiai apsinuodijus kepenų pažeidimas dažniausiai nespėja išsivystyti.

Šunims pirmiau paprastai būna kepenų pažeidimas (po 1–3 dienų), ryškesnė methemoglobinemija būna sunkesnių apsinuodijimų atvejais.

Methemoglobinemijos požymiai: rudos (purvinos) arba cianotiškos gleivinės, snukio ir letenų edema (labiau būdingi katėms), tachikardija, tachipnėja, hipotermija, silpnumas, vangumas, koma, kvėpavimo nepakankamumas, galima hemolizė, hematurija ir hemoglobinurija, mažakraujystė.

Kepenų pažeidimo požymiai: silpnumas, pykinimas, vėmimas, gelta, skausmingumas kepenų srityje, hepatinė encefalopatija, koma, sunkiais atvejais – inkstų pažeidimas. Galima metabolinė acidozė, padidėję bilirubino, AST ir ALT rodikliai, sumažėję krešumo rodikliai.

Gali būti drebulys ir net traukuliai (retai).

Rekomenduojami tyrimai
  • Kraujo dujos ir pH, methemoglobino kiekis ir jo dinamikos stebėjimas:
    • methemoglobinemiją galima nustatyti ir dienos šviesoje apžiūrint kraują (jis šokolado spalvos) arba mikroskopuojant kraujo ląsteles ir radus Heinco kūnelių.
  • Kepenų fermentų aktyvumas, bilirubinas, krešumo rodikliai ir jų dinamikos stebėjimas (kas 24 val.) .
  • Kalis, natris, šlapalas, kreatininas, gliukozė.
  • Klinikinis kraujo tyrimas.
  • Šlapimo tyrimas arba bent jau apžiūrėjimas.
  • Paracetamolio koncentracijos nustatymas – daugiau teorinė galimybė.
Gydymas

Nuodų šalinimas

  • Sukeltas vėmimas ir skrandžio plovimas (jeigu nepavyko ar negalima sukelti vėmimo) – iki 2 val. po apsinuodijimo.
  • 1–3 g/kg aktyvintosios anglies galima skirti iki 2 val. po apsinuodijimo, bet tai gali sumažinti geriamųjų priešnuodžių veiksmingumą, todėl N-acetilcisteino nereikėtų skirti iš karto po aktyvintosios anglies sugirdymo.

 

Priešnuodžiai

Svarbiausias gydymo aspektas yra N-acetil-p-benzochinoneimino neutralizavimas.

  • Nėra vieningos nuomonės dėl N-acetilcisteino dozavimo. Reikėtų skirti peroraliai arba švirkšti į veną su 5 proc. gliukozės tirpalu:
    • pradinė dozė – 140–180 mg/kg,
    • palaikomosios dozės – po 70 mg/kg kas 4–6 val. ne mažiau kaip 5–7 kartus (iki 17 kartų).
  • Jeigu nėra N-acetilcisteino žmonėms buvo siūloma peroraliai skirti metionino (2,5 g kas 4 val. 4 kartus). Gyvūnams kai kurie autoriai siūlo skirti S-adenozilmetionino, vieningos nuomonės dėl dozavimo taip pat nėra, pvz., pradinė dozė 40 mg/kg, po to keletą dienų 20 mg/kg/d. Yra sudėtinių preparatų, pvz., zentonilis, kurio sudėtyje yra 400 mg S-adenozilmetionino ir 100 mg silibinino, neabejotinai tinkančių toksiniam kepenų pažeidimui gydyti.
  • Citochromo P450 sistemos inhibitoriaus cimetidino veiksmingumas yra neparemtas įrodymais, apsinuodijimui gydyti reikiamos dozės yra daug kartų didesnės už naudotas žmonėms H2 receptoriams blokuoti.

Jeigu yra ryški methemoglobinemija, reikia methomoglobiną redukuoti į hemoglobiną.

  • Skiriama askorbo rūgšties (30 mg/kg kas 6 val. iki 6 kartų, gydymas nelabai veiksmingas).
  • Sunkiais atvejais galima švirkšti į veną metileno mėlynojo 1–1,5 mg/kg, praskiedus 5 proc. gliukozės tirpalu. Jeigu reikia, metileno mėlynoji galima švirkšti pakartotinai.

 

Simptominis gydymas

  • Krešumo sutrikimams gydyti skirti fitomenadiono 2,5–5 mg/kg/d., jeigu yra kraujavimo požymių – šviežiai šaldytos plazmos (10–15 ml/kg).
  • Kai yra sunki hipoksija, skirti deguonies, jeigu reikia, eritrocitų masės (10–15 ml/kg), konservuoto kraujo (20 ml/kg) arba oksiglobino (5–15 ml/kg). Saugotis hipervolemijos, ypač mažesniems gyvūnams.
  • Visos kitos reikalingos priemonės, ypatingai elektrolitų ir volemijos korekcija.

Nerekomenduojama skirti gliukokortikoidų ir antihistamininių vaistų.

 

Prognozė

Priklauso nuo paracetamolio kiekio. Laiku pradėjus gydyti (ypatingai kuo anksčiau kates) – palankesnė, sunkaus apsinuodijimo klinika, pvz., ryškus kepenų pažeidimas, koma, – blogos prognozės požymis.

Klinikinis atvejis

Atvejis ruošiamas

Literatūra
  1. Acetaminophen [accessed on 2019-09-26]. Available from: www.toxinz.com/
  2. Acetaminophen. In: Blackwell‘s five-minute veterinary consult clinical companion: small animal toxicology, 2nd ed. Eds. Hovda L, Brutlag A, Poppenga RH, Peterson K. Wiley-Blackwell, 2016, p. 307–312.
  3. Allen AL. The diagnosis of acetaminophen toxicosis in a cat. Can Vet J 2003;44(6):509–510. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC340185/
  4. Aronson LR, Drobatz K. Acetaminophen toxicosis in 17 cats. J Vet Emerg Crit Care 1996;6:65–69.
  5. Hjelle JJ, Grauer GF. Acetaminophen-induced toxicosis in dogs and cats. J Am Vet Med Assoc 1986;188(7):742–746.
  6. Klos C, Koob M, Kramer C, Dekant W. p-aminophenol nephrotoxicity: biosynthesis of toxic glutathione conjugates. Toxicol Appl Pharmacol 1992;115(1):98–106.
  7. McConkey SE, Grant DM, Cribb AE. The role of para-aminophenol in acetaminophen-induced methemoglobinemia in dogs and cats. J Vet Pharmacol Ther 2009;32(6):585–595. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2885.2009.01080.x
  8. Paracetamol. In: Seljetun KO, Søli NE. Felleskatalogen over preparater i veterinærmedisinen (Veterinærkatalogen) 2018–2019. Oslo, Felleskatalogen AS [hentet 2019-09-27]. Tilgjengelig fra: https://www.felleskatalogen.no/medisin-vet/forgiftninger/legemiddel/paracetamol
  9. Paracetamol (acetaminophen). In: Small animal formulary, 9th ed. Part A: canine and feline. Ed. Ramsey I. British Small Animal Veterinary Association, 2017, p. 292–293.
  10. Richardson J. Managing ferret toxicoses. In: Ferret husbandry, medicine and surgery, 2nd ed. Eds. Lewington JH, Henry J. Elsevier Limited, 2007, p. 380–389.
  11. Savides MC, Oehme FW, Nash SL, Leipold HW. The toxicity and biotransformation of single doses of acetaminophen in dogs and cats. Toxicol Appl Pharmacol 1984;74(1):26–34.
  12. Sellon RK. Acetaminophen. In: Small animal toxicology, 3rd ed. Eds. Peterson ME, Talcott PA. Saunders, 2013, p. 423–429.
  13. Šurkus J. Apsinuodijimas paracetamoliu. Lietuvos gydytojo žurnalas 2013;(3):35–36.
Jūs turite galimybę stebėti, kaip artimiausių metų bėgyje vyks būsimojo Medicinos ir veterinarijos toksikologijos vadovėlio leidyba ir naudotis jau parengtais skyriais. Atsiprašome dėl to, kad šis procesas nėra labai greitas ir dėl galimų techninių problemų.