Benzodiazepinai

Pagrindiniai preparatai

• Alprazolamas (alpraksas, frontinas, ksanaksas).
• Bromazepamas (leksotanilis).
• Chlordiazepoksidas (elenijus).
• Diazepamas (apaurinas, diazepeksas, relanijus, seduksenas).
• Estazolamas.
• Flunitrazepamas (rohipnolis).
• Klonazepamas (antelepsinas, rivotrilis).
• Klorazepatas (tranksenas).
• Lorazepamas (lorafenas).
• Medazepamas (rudotelis).
• Midazolamas (dormikumas, fulsedas).
• Nitrazepamas (eunoktinas, radedormas).
• Oksazepamas (nozepamas, tazepamas).
• Temazepamas.
• Tofizopamas (grandaksinas).
• Triazolamas (halcionas).

Savo savybėmis beveik nesiskiria ir ne benzodiazepininiai GASR agonistai:

• eszopiklonas,
• zaleplonas ir
• zolpidemas (hipnogenas, stilnoksas, zolsanas).

Vartojimas

Benzodiazepinai vartojami trumpalaikiam mioklonuso, nerimo ir nemigos sutrikimų gydymui, nerimui depresijos atvejais, panikos sutrikimams, alkoholio abstinenciniam sindromui, griaučių raumenų spazmams, įvairios kilmės traukuliams gydyti, kartu su antiemetiniais vaistais chemoterapijos sukeliamo pykinimo ir vėmimo profilaktikai, premedikacijai prieš narkozę, o apsinuodijus chlorochinu, didelės diazepamo dozės mažina kardiotoksinį chlorochino poveikį.

Išleidimo formos ir dozavimas

Priklauso nuo vaisto, pavyzdžiui:

• alprazolamo – 0,25, 0,5 ir 1 mg, diazepamo – 2 ir 5 mg, klorazepato – 5 ir 10 mg, lorazepamo – 1 ir 2,5 mg, midazolamo – 7,5 mg, oksazepamo – 10 mg tabletės,
• diazepamo (10 mg/2 ml), lorazepamo (2 mg/ml ir 4 mg/ml) ir midazolamo (1 mg/ml ir 5 mg/ml) injekcinis tirpalas,
• diazepamo geriamoji suspensija (2 mg/5 ml).

Benzodiazepinų skyrimas priklauso nuo ligos.

Toksinė, mirtina dozės

Apsinuodijus tik benzodiazepinais mirtingumas nedidelis, mirtinos dozės yra daug kartų didesnės už gydomąsias, tačiau literatūroje yra aprašyti:

• mirties atvejai, išgėrus apie 12,5 mg triazolamo ir 28 mg flunitrazepamo, ir
• kvėpavimo sustojimas, išgėrus 5 mg triazolamo bei greitai į veną sušvirkštus diazepamo arba midazolamo.

Nėštumo rizikos kategorija

Daugelio benzodiazepinų D, pvz., alprazolamo, diazepamo, klonazepamo, lorazepamo, oksazepamo, bet gali būti ir C pvz., zolpidemo, arba net X, pvz., triazolamo (žr. Vaistų vartojimo nėštumo metu rizikos kategorijos).

Benzodiazepinai stiprina GASR poveikį, didindami jos jungimąsi prie receptorių.

• Veikimo pradžia sušvirkštus benzodiazepinų į veną labai greita (1–10 min.), išgėrus per 0,5–1 val.
• Veikimo trukmė įvairi,
  • priklauso nuo vaisto, pvz., klonazepamo – iki 12 val., triazolamo – 6–7 val.,
  • ir nuo vartojimo būdo, pvz., į veną sušvirkšto diazepamo – 20–30 min.
• Benzodiazepinai gerai rezorbuojami iš plonojo žarnyno, maksimali koncentracija plazmoje – po 0,5–4 val.
• Daugelio benzodiazepinų pasiskirstymo tūris nuo 0,3 iki 1,4 l/kg.
• Ryšys su baltymais didelis, kai kurių benzodiazepinų net iki 99 proc.
• Metabolizuojami benzodiazepinai kepenyse, daugelis metabolitų yra aktyvūs.
• Šalinimo pusperiodis svyruoja nuo 1 iki 50 val., pavyzdžiui:
  • Alprazolamo – 6–27 val., chlordiazepoksido – 6–25 val., diazepamo – 20–50 val., klonazepamo – 19–50 val., kvazepamo – 70–75 val., lorazepamo – apie 13 val., oksazepamo – 2,8–5,7 val., triazolamo – 1,7–5 val., zaleplono 1 val., zolpidemo 1,4–4,5 val.
  • Trumpo veikimo benzodiazepinų šalinimo pusperiodis yra trumpesnis kaip 12 val., vidutinio 12–24 val., ilgo veikimo ilgesnis kaip 24 val.
• Šalinimi pro inkstus, su išmatomis, daugiau metabolitų pavidalu.

Apsinuodijimai benzodiazepinais retai būna sunkūs.

Būdingiausias CNS (somnolencija, dėl paradoksinio veikimo gali būti sujaudinimas, dezorientacija, atminties sutrikimai, dizartrija, ataksija, koma, gili koma būdingesnė kartu apsinuodijus ir kitais psichotropiniais vaistais) ir kvėpavimo centro slopinimas (būdingesnis alprazolamui, midazolamui, triazolamui ir zolpidemui).

Taip pat gali būti hipotenzija, tachikardija, kartais bradikardija, retai širdies sustojimas. Kiti sunkesni simptomai dažniau susiję su apsinuodijimo komplikacijomis, pvz., po ilgalaikės komos galima rabdomiolizė.

Ilgesnį laikotarpį vartojant benzodiazepinų, pacientams gali išsivystyti priklausomybė.

Gydytojo nuožiūra.

• Pacientams su sutrikusia sąmone
  • gliukozė,
  • kraujo dujos ir pH.
• Kokybinis benzodiazepinų ir kitų psichoaktyvių medžiagų nustatymas šlapime.

Pastaba. Atliekant kokybinį benzodiazepinų nustatymą šlapime galimi neteisingai teigiami ir neteisingai neigiami rezultatai, pvz., jeigu identifikuojamas daugelio benzodiazepinų metabolitas oksazepamas, tai nebus nustatomi kitaip skaidomi klonazepamas ir lorazepamas,

• Lengvai apsinuodiję ir asimptominiai pacientai turėtų būti stebimi 4–6 val., kai kurie iš jų gali būti stebimi namuose patikimų artimųjų.
• Sunkiau apsinuodijusiems pacientams reikalinga medicinos pagalba arba stebėjimas gydymo įstaigoje.

Pirmoji pagalba

• Kvėpavimo funkcijos ir takų praeinamumo palaikymas, jeigu reikia, endotrachėjinė intubacija ir DPV.

Nuodų šalinimas

• Skrandžio plovimas gali būti atliekamas iki 2 val. po apsinuodijimo, tačiau nėra būtinas, jeigu nedelsiant gali būti skiriama aktyvintosios anglies.
• Aktyvintoji anglis turėtų būti skiriama iki 2 val. po apsinuodijimo.
• Forsuota diurezė, hemodializė, hemosorbcija neveiksmingos.

Priešnuodis

Flumazenilis yra specifinis benzodiazepinų receptorių antagonistas, pašalinantis visus benzodiazepinų ir ne benzodiazepininių GASR agonistų poveikius, išskyrus kvėpavimo centro slopinimą. Flumazenilio poveikio trukmė (maždaug 40–80 min.) yra trumpesnė už daugumos benzodiazepinų. Skiriamas:

• Sunkiai apsinuodijus.
• Diferencinei apsinuodijimų diagnostikai.
• Pacientams po narkozės.

Švirkščiamas į veną su 5 proc. gliukozės ar 0,9 proc. natrio chlorido tirpalais. Yra siūlomi šiek tiek skirtingi dozavimo ir švirkštimo greičio variantai, tačiau praktikoje tai neturi įtakos, nes flumazenilis nėra pirmojo būtinumo ir dažnai vartojamas vaistas, o švirkščiant jo nėra būtina naudotis chronometru.

• Apsinuodijusiems pacientams:
  • Pradinė flumazenilio dozė lėtai švirkščiama į veną 0,2 (0,1–0,3) mg per 30–60 s, jeigu nėra poveikio švirkščiama pakartotinai po 0,1–0,3 (iki 0,5) mg kas 30–60 s iki bendros 2–3 mg, o sunkiais atvejais iki 5 mg dozės. Jeigu nuo 5 mg flumazenilio poveikio nėra, reikia ieškoti kitų komos priežasčių.
  • Atsinaujinus benzodiazepinų poveikiui, galima švirkšti flumazenilio į veną 0,5 mg/min. greičiu, bet ne daugiau kaip 1 mg iš karto ir ne daugiau kaip 3 mg/val.
  • Palaikomosios flumazenilio dozės gali būti lašinamos į veną, paprastai 0,1–0,4 mg/val. greičiu.
  • Vaikams flumazenilio švirkščiama po 0,01–0,02 mg/kg/15 s, bet ne daugiau kaip po 0,2 mg kas 60 s, bendra dozė iki 1 mg, po to, jeigu reikia, lašinamos palaikomosios dozės.
• Po narkozės benzodiazepinų poveikiui šalinti flumazenilio švirkščiama į veną po 0,2 mg per 15 s greičiu kas 60 s iki bendros 1 mg dozės. Pacientą būtina stebėti dėl resedacijos.
• Pastabos:
  • Gali išprovokuoti traukulius epilepsija sergantiems pacientams bei pacientams, kurie kartu su benzodiazepinais yra išgėrę vaistų, galinčių sukelti traukulius.
  • Gali išprovokuoti ūminę abstinenciją pacientams, turintiems priklausomybę nuo benzodiazepinų.

Simptominis gydymas

• Kvėpavimo nepakankamumas gydomas deguonies terapija, jeigu reikia, DPV.
• Hipotenzija koreguoti paprastai užtenka druskų tirpalų infuzijos, jeigu reikia, skiriama vazopresorių (dopamino arba noradrenalino).
• Skiriamos visos kitos reikalingos priemonės.

• Stiprina visų CNS veikiančių preparatų ir etanolio slopinantį poveikį (ir atvirkščiai), kartu su etanoliu stipriau slopina kvėpavimo centrą (sinergistinis poveikis).
• Benzodiazepinai gali didinti klozapino toksiškumą.
• Geriamieji kontraceptikai, ksantinai gali mažinti benzodiazepinų poveikį.
• Chinidinas, diltiazemas, fluoksetinas, fluvoksaminas, izoniazidas, omeprozolis, verapamilis ir kt. gali sustiprinti diazepamo poveikį.
• Chinidinas, disulfiramas, izoniazidas, verapamilis ir kt. gali sustiprinti klonazepamo poveikį, valproino rūgštis su klonazepamu gali sukelti absanso traukulius.

Sąveika su kitomis medžiagomis gali būti gana įvairi, todėl kiekvienu konkrečiu atveju reikia tikslintis informaciją.

Trumpas klinikinės toksikologijos gydytojo Jono Šurkaus komentaras (RUOŠIAMAS)

1. Benzodiazepinai. Iš: Šurkus J, Kajokas TV, Goštautaitė S, Mironova I, Rutkauskaitė R, Badaras R ir kt. Medicinos toksikologija: ūminių apsinuodijimų diagnostika ir gydymas: universiteto vadovėlis. Kaunas: Naujasis lankas; 2010. p. 50–51.
2. Benzodiazepine. Available at: https://www.toxinz.com/
3. Flumazenil. Available at: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/BB3398/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/6AD177/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=235793&contentSetId=100&title=Flumazenil&servicesTitle=Flumazenil&topicId=null#
4. Flumazenil. Available at: https://www.toxinz.com/
5. Greller H, Gupta A. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. Available at: https://www.uptodate.com/contents/benzodiazepine-poisoning-and-withdrawal?search=Benzodiazepines&source=search_result&selectedTitle=2~144&usage_type=default&display_rank=1
6. Howland MA. Flumazenil // Goldfrank’s toxicologic emergencies, 11th ed. Ed. Nelson LS et al. McGraw-Hill, 2019. Available at: https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2569&sectionid=210263119#1163002901
7. Tsutaoka B. Benzodiazepines. In: Olson KR, editor. Poisoning & drug overdose, 7th ed. McGraw-Hill Education; 2018.