Paracetamolis

Skyrius šiuo metu tvarkomas

Išleidimo formos

2020-10-12 šalyje buvo registruoti 87 vaistai, turintys savo sudėtyje paracetamolio, tarp jų nėra nei vieno prolonguoto veikimo vaisto:

• Tabletės ir kapsulės (nuo 250 iki 1000 mg, daugiausiai po 500 mg).
• Šnypščiosios ir tirpinamosios tabletės (po 500 mg), granulės (po 250 mg) ir milteliai (po 600 mg) geriamajam tirpalui.
• Geriamoji suspensija (24 mg/ml), geriamasis tirpalas (30 mg/ml).
• Infuzinis tirpalas (10 mg/ml).
• Žvakutės (nuo 80 iki 250 mg).

Įeina į įvairius sudėtinius preparatus (nuo 200 iki 1000 mg), tarp jų į vieno infuzinio tirpalo sudėtį (10 mg/ml).

Kai kurie pavadinimai

• Acetaminofenas, APAP, eferalganas, neoparacetamolis, panadolis, paracetamolis ir kt.
• Sudėtiniai preparatai: citramonas, Daleron Cold3, doreta, ferveksas, gripeksas, koldreksas, neoaskofenas, saridonas, solpadeinas, tarafenas, teraflu, ultrakodas ir kt.

Vartojimas

• Vaistas karščiavimui, silpnam ir vidutiniam skausmui gydyti.

Dozavimas

• Suaugusiesiems po 0,5 g ne dažniau kaip kas 4 val., sunkiais atvejais – 1,0 g kas 6 val. Paros dozė – 4 g (ne ilgiau kaip 10 parų), vėliau rekomenduojama maksimali paros dozė – 2,5 g.
• Naujagimiams – 5–10 mg/kg kas 6–8 val.
• Iki 50 kg svorio vaikams – po 10–15 mg/kg (maksimaliai 20 mg/kg), maksimali paros dozė – 90 mg/kg.
• 6–12 metų vaikams – po 250–500 mg kas 4–6 val., didžiausia leistina paros dozė yra 2 g (ne daugiau kaip 4 vienkartinės vaisto dozės).
• >12 metų vaikams – po 500 mg kas 4–6 val., didžiausia leistina paros dozė – 4 g.

Suagusiųjų toksinės dozės yra mažesnės negu vaikų dėl skirtingo įvairių fermentų indėlio į paracetamolio metabolizmą. Toksiškas vaisiui, gali sukelti persileidimą.

Toksinės dozės

• Suaugusiųjų:
  • vienkartinė 150 mg/kg (6–7 g) gali būti hepatotoksiška dozė, o >350 mg/kg beveik visada pažeidžia kepenis,
  • piktnaudžiaujantiesiems alkoholiniais gėrimais net gydomoji dozė gali būti hepatotoksiška.
• Vaikų hepatotoksiškomis gali būti:
  • vienkartinė >150 mg/kg (labiau tikėtina >200 mg/kg) dozė,
  • rizikos grupės vaikams, sergantiems kepenų ligomis, cistine fibroze, anoreksija, vartojantiems vaistus nuo traukulių ar barbitūratus, vienkartinė >100 mg/kg dozė.

Kepenų pažeidimas gali būti susijęs su per daug ilgu gydomųjų arba per daug didelių paros paracetamolio dozių vartojimu.

Mirtinos dozės

Pradėjus apsinuodijimų gydymui taikyti acetilcisteiną, mirties atvejai, apsinuodijus paracetamoliu, nėra dažni.

• Laikoma, kad gyvybei pavojinga suaugusiųjų dozė yra daugiau kaip 15 g paracetamolio.
• Mūsų praktikoje buvo mirties atvejis, apsinuodijus 7,5 g paracetamolio (žr. 2-ą klinikinį atvejį).

Nėštumo rizikos kategorija

B.

Paracetamolio metabolizmas į netoksiškus metabolitus gliukuronidą ir sulfonatą yra ribotas, taip metabolizuojama maždaug 90 proc. gydomųjų paracetamolio dozių, o 5 proc. (iki 15 proc.) – į labai nuodingą metabolitą N-acetil-p-benzochinoneiminą, neutralizuojamą glutationo.

Apsinuodijus paracetamoliu arba jo perdozavus, susidaro didesnis N-acetil-p-benzochinoneimino kiekis, kuris išsekus glutationo atsargoms jungiasi prie cisteino turinčių baltymų molekulių. Toksinio poveikio mechanizmas nėra visiškai aiškus, tačiau:

• N-acetil-p-benzochinoneiminas tiesiogiai pažeidžia hepatocitus (ypatingai jų mitochondrijas) ir gali sukelti kepenų nekrozę, o taip pat pažeisti inkstus.
• Pažeidimą sunkina laisvi toksiškieji radikalai, citokinai ir kitos aktyviosios medžiagos, išsiskiriančios iš žūstančių ląstelių.

• Veikimo pradžia po 0,5–1 val.
• Veikimo trukmė 4–6 val.
• Pasisavinimas geras, rezorbuojamas ne visiškai (iki 90 proc.), maksimali koncentracija plazmoje – maždaug po 1 val., perdozavus gali būti ir vėliau, o prolonguoto veikimo paracetamolio po 1–3 val.
• Pasiskirstymo tūris 0,9–1,0 l/kg.
• Ryšys su baltymais: gydomųjų dozių iki 20–25 proc., toksinių dozių – iki 45–50 proc.
• Metabolizuojamas kepenyse, apie 90 proc. į netoksiškus metabolitus paracetamolio gliukuronidą ir sulfonatą, apie 5 proc. (iki 15 proc.) – į labai nuodingą metabolitą N-acetil-p-benzochinoneiminą, kurį, vartojant gydomąsias paracetamolio dozes, neutralizuoja glutationas (žr. schemą).

• Gydomųjų dozių šalinimo pusperiodis – 1–3 val. (kūdikių ir naujagimių iki 7–10 val.), apsinuodijus, ypatingai prolonguoto veikimo tabletėmis, – ilgesnis (iki 11 val.).
• Šalinamas pro inkstus metabolitų pavidalu, iki 5 proc. pašalinama nepakitusio.

Ūminio apsinuodijimo eiga yra banguojanti, išskiriamos keturios stadijos:

• Pirmąsias 24 val. gali nebūti jokių simptomų arba atsirasti silpnumas, pykinimas ir vėmimas, prakaitavimas ir kiti nespecifiniai simptomai. Tačiau, išgėrus didelį paracetamolio kiekį, metabolinė acidozė ir koma gali pasireikšti anksčiau nei atsiranda ūminio kepenų pažeidimo požymių.
• Po 24 val. pradeda didėti bilirubino, AST ir ALT rodikliai, blogėti krešumo rodikliai, tačiau paciento būklė gali subjektyviai pagerėti.
• Po 72–96 val. – atsiranda sunkaus kepenų pažeidimo požymiai (vėmimas, gelta, skausmas kepenų srityje, kartais kraujavimas, hepatinės encefalopatijos klinika, smegenų edema), sunkiais atvejais – inkstų pažeidimas (dėl sutrikusios kepenų veiklos ryškesnės uremijos gali ir nebūti).
• Jeigu pacientas išgyvena trečiosios stadijos metu, jis pradeda sveikti. Sveikimas gali užtrukti, tačiau jis yra visiškas, paprastai nelieka jokių kepenų pažeidimo požymių.

• Paracetamolio koncentracija (jeigu yra galimybė ir prasmė ją nustatyti).
• Kepenų fermentų (ALT, AST) aktyvumas, bilirubinas, krešumo rodikliai ir jų dinamikos stebėjimas.
• Kalis, natris, šlapalas, kreatininas, gliukozė, laktatas.
• Kraujo dujos ir pH.

• Išgerta >7,5 g arba >150 mg/kg vienkartinė paracetamolio dozė.
• Išgerta >10 g arba >200 mg/kg paracetamolio dozė per 24 val.
• Išgerta >12 g arba >300 mg/kg paracetamolio dozė per 48 val.
• Savižudiškas bandymas, neatsižvelgiant į paracetamolio dozę.
• Neaiški suvartota paracetamolio dozė, neaiškus jo išgėrimo laikas.
• Apsinuodijimo simptomai ir (arba) padidėję bilirubino, ADTL, AST ir ALT rodikliai, sumažėjęs protrombino kiekis ir buvęs paracetamolio vartojimas per pastarąsias 2 paras.
• Hepatotoksinė paracetamolio koncentracija remiantis Rumack-Matthew nomograma.

Nuodų šalinimas

• Skrandžio plovimas atliekamas iki 2 val. po apsinuodijimo, jeigu išgerti dideli paracetamolio kiekiai (dešimtys gramų) – iki 4 val. ir dar vėliau.
• Aktyvintoji anglis skiriama iki 2 val. po apsinuodijimo, jeigu išgerti dideli paracetamolio kiekiai (dešimtys gramų) – iki 4 val. ir dar vėliau.
• Hemodializė taikoma ypatingai sunkių apsinuodijimų atvejais (žr. Paracetamolis).

Priešnuodis

Acetilcisteinas. Veiksmingiausias pirmosiomis 8–10 val., galima skirti ir vėliau (po 15 ir daugiau valandų). Acetilcisteino dozavimas yra reglamentuotas normatyviniais dokumentais (žr. Acetilcisteinas), tačiau autoritetinguose šaltiniuose pateikiamos tikslesnės indikacijos ir patogesnis dozavimas. Indikacijos:

• Nustatoma galima hepatotoksinė paracetamolio koncentracija Rumack – Matthew nomogramoje.
• Negalima ištirti paracetamolio koncentracijos plazmoje, bet išgerta didelė vienkartinė dozė arba per ilgesnį laiką gertos dozės didesnės už gydomąsias:
  • vienkartinė didesnė kaip 150 mg/kg arba 7,5 g arba atsiranda ar gali atsirasti kepenų pažeidimo simptomų,
  • daugiau kaip 200 mg/kg arba 10 g per 24 val.,
  • daugiau kaip 300 mg/kg arba 12 g per 48 val.

Taip pat spręsti dėl acetilcisteino skyrimo reikėtų, kai keletą dienų gerta daugiau kaip 4 g/24 val. ir yra kepenų pažeidimo požymių.

Acetilcisteino švirkščiama į veną:

• Pradinė dozė 200 mg/kg per 4 val. Skiesti:
  • suaugusiesiems – su 500 ml 5 proc. gliukozės tirpalo,
  • vaikams iki 14 metų amžiaus su 7 ml/kg (bet ne daugiau kaip 500 ml) 0,9 proc. natrio chlorido tirpalo.
• Sekanti dozė 100 mg/kg per 16 val. Skiesti:
  • suaugusiesiems – su 1000 ml 5 proc. gliukozės tirpalo,
  • vaikams iki 14 metų amžiaus su 14 ml/kg (bet ne daugiau kaip 1000 ml) 0,9 proc. natrio chlorido tirpalo.
• Pacientams, kurių paracetamolio koncentracija yra žymiai didesnė už hepatotoksinę arba išgėrusiems didelius paracetamolio kiekis (dešimtis gramų), po konsultacijos su klinikinės toksikologijos gydytoju rekomenduojama didinti antrąją acetilcisteino dozę iki:
  • 200 mg/kg, jeigu paracetamolio koncentracija yra du kartus didesnė už hepatotoksinę arba išgėrusiems daugiau kaip 30 g paracetamolio,
  • 300 mg/kg, jeigu paracetamolio koncentracija yra tris kartus didesnė už hepatotoksinę arba išgėrusiems daugiau kaip 50 g arba 1 g/kg paracetamolio.
• Po konsultacijos su klinikinės toksikologijos gydytoju sunkių apsinuodijimų ir apsinuodijimų prolonguoto veikimo paracetamoliu atvejais galima pratęsti paciento gydymą acetilcisteinu, paprastai kartojant antrąją acetilcisteino dozę.

Lengvesnių apsinuodijimų atvejais arba jeigu nėra galimybės acetilcisteino švirkšti į veną, skiriama jo gerti (jeigu pacientas gydytas aktyvintąja anglimi, acetilcisteino dozių didinti nereikia):

• pradinė dozė – 140 mg/kg,
• palaikomosios – po 70 mg/kg kas 4 val. 17 kartų (suminė dozė – 1330 mg/kg).

Anksčiau kaip priešnuodis buvo vartojamas ir metioninas (žr. Metioninas).

Simptominis gydymas

• Vėmimas slopinamas 10–20 mg metoklopramido arba 4–8 mg ondansetrono į veną.
• Kepenų nepakankamumo gydymas – simptominis, imtinai iki kepenų transplantacijos.
• Inkstų nepakankamumas gydymas – simptominis, jeigu reikia, taikoma pakaitinė inkstų terapija.
• Skiriamos visos kitos reikalingos priemonės.

• Barbitūratai, fenitoinas, hidantoinai, izoniazidas, karbamazepinas, rifampicinas, sulfinpirazonas gali didinti paracetamolio hepatotoksiškumą.
• Piktnaudžiavimas alkoholiniais gėrimais didina hepatotoksiškumą, tačiau vienkartinis pasigėrimas hepatotoksiškumą gali sumažinti.
• Paracetamolis stiprina varfarino poveikį.

Ruošiamas

1. Acetaminophen. Available at: https://www.toxinz.com/
2. Acetaminophen (paracetamol): drug informatio. Available at: https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-drug-information?search=acetaminophen&source=panel_search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1#F129285
3. Badaras R. Paracetamolis. Iš: Kajokas TV, Šurkus J, Stonys A, Badaras R, Purvaneckas R, Kuzminskis V ir kt. Klinikinė toksikologija: vadovėlis medicinos studentams. Kaunas: Naujasis lankas; 2002. p. 243–244.
4. Burns MJ, Friedman SL, Larson AM. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: pathophysiology, presentation, and evaluation. Available at: https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults-pathophysiology-presentation-and-evaluation?search=acetaminophen&source=search_result&selectedTitle=2~148&usage_type=default&display_rank=1#H8
5. Green JL, Heard KJ, Reynolds KM, Albert D. Oral and intravenous acetylcysteine for treatment of acetaminophen toxicity: a systematic review and meta-analysis. West J Emerg Med. 2013; 14(3):218–226.
6. Heard K, Dart R. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: treatment. Available at: https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-adults-treatment?search=acetaminophen&source=search_result&selectedTitle=4~148&usage_type=default&display_rank=3
7. Heard K, Dart R. Clinical manifestations and diagnosis of acetaminophen (paracetamol) poisoning in children and adolescents. Available at: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-children-and-adolescents?search=acetaminophen%20toxicity&source=search_result&selectedTitle=4~136&usage_type=default&display_rank=4
8. Heard K, Dart R. Management of acetaminophen (paracetamol) poisoning in children and adolescents. Available at: https://www.uptodate.com/contents/management-of-acetaminophen-paracetamol-poisoning-in-children-and-adolescents?search=acetaminophen%20toxicity&source=search_result&selectedTitle=3~136&usage_type=default&display_rank=3
9. Linden CH, Rumack BH. Acetaminophen overdose. Emerg Med Clin North Am. 1984; 2(1):103–119.
10. Olson KR. Acetaminophen. In: Olson KR, editor. Poisoning & drug overdose, 7th ed. McGraw-Hill Education; 2018. p. 73–76.
11. Paracetamol modified released formulation. Available at: https://www.toxinz.com/
12. Paracetamolis. Iš: Šurkus J, Kajokas TV, Goštautaitė S, Mironova I, Rutkauskaitė R, Badaras R ir kt. Medicinos toksikologija: ūminių apsinuodijimų diagnostika ir gydymas: universiteto vadovėlis. Kaunas: Naujasis lankas; 2010. p. 114–115.
13. Roth B, Woo O, Blanc P. Early metabolic acidosis and coma after acetaminophen ingestion. Ann Emerg Med. 1999; 33(4):452–456.
14. Schmidt LE, Dalhoff K, Poulsen HE. Acute versus chronic alcohol consumption in acetaminophen-induced hepatotoxicity. Hepatology. 2002; 35(4):876–882.
15. Vale A, Proudfoot A. Paracetamol. Medicine. 1999; 27(4):50–52.